|
|
 |
|
|
|
|
|
|
| Detalji |
| Projekt: |
Terapijski učinak novosintetiziranih spojeva pri otrovanju organofosfatima |
| Voditelj: |
Božica Radić |
| Ustanova: |
Institut za medicinska istraživanja i medicinu rada, Zagreb |
| Sažetak: |
Opće toksikološko djelovanje organofosfornih spojeva (OPs) zasniva se na ireverzibilnoj inhibiciji hidrolitskih enzima; vitalno važne acetilkolinesteraze (AChE) i butirilkolinesteraze (BuChE). Radi se o spojevima s primarnim djelovanjem na kolinergički živčani sustav koji se osim primjene u poljoprivredi, javnom zdravstvu te veterinarskoj i humanoj medicini mogu nažalost primijeniti i kao živčani bojni otrovi. Usprkos brojnim istraživanjima i saznanjima prikladan antidot koji bi bio zadovoljavajuće djelotvoran u liječenju otrovanja OPs, posebice živčanim bojnim otrovima još uvijek nije pronađen, pa je iznalaženje učinkovitih antidota jedan od ključnih segmenata u tom području istraživanja.
Poznato je da spojevi s oksimskom skupinom (tzv. oksimi) i primarno nukleofilnim svojstvima reaktiviraju inhibiranu AChE ili mogu spriječiti njenu inhibiciju. Zato će se sintetizirati nove klase oksima (imidazolijski, bis imidazolijski, imidazolij-piridinijski, piridinijski te bis piridinijski - oksimi), neoksimskih spojeva ali i spojeva koji bi drugim mehanizmima djelovanja (npr. derivati adamantana koji su antagonisti za N-metil-D-aspartat receptore) mogli spriječiti ili ublažiti učinke izazvane otrovanjem OPs. Istražiti će se osnovna otrovnost svakog novog spoja, citotoksičnost, genotoksičnost, brzina postizanja njegove terapijske koncentracije u krvi, raspodjela i zadržavanje u organizmu, te izlučivanje. Različitim pristupom, kao npr. pretretman, terapija, dopunska terapija, istražiti će se mogući sinergijski učinci novih spojeva budući da je i to jedan od načina pronalaženja antidota zadovoljavajuće djelotvornosti. Kako bismo utvrdili da li je i oksidativni stres dio mehanizma toksičnog djelovanja OPs istraživati će se biomarkeri oksidativnog oštećenja lipida (malondialdehid) i proteina (katalitičke aktivnosti antioksidacijskih enzima), te kako antioksidansi mogu ublažiti učinke otrovanja OPs. Također, istražiti će se svojstva BuChE kao prirodnog antidota za OPs, ali i uloga ovog enzima u metabolizmu lipida i lipoproteina. Navedena istraživanja provoditi će se na modelnim sustavima in vitro i pokusnim životinjama (miš, štakor).
Rezultati predloženog znastvenog istraživanja mogli bi dobiti praktičnu vrijednost u klinčkoj toksikologiji te komercijalnu u farmaceutskoj industriji. |
|
|
|
|
|
|
|
