|
|
 |
|
|
|
|
|
|
| Detalji |
| Projekt: |
Struktura i funkcija telomera u kontroli staničnog rasta |
| Voditelj: |
Ivica Rubelj |
| Ustanova: |
Institut "Ruđer Bošković", Zagreb |
| Sažetak: |
Telomere su ponavljajuće sekvence koje se nalaze na krajevima eukariotskih kromosoma. Formirajući specifičnu strukturu petlje imaju važnu ulogu u očuvanja integriteta genoma, kontroli diobe i staničnog rasta. Funkcionalnost telomera je presudna i za tranziciju normalne stanice u tumorsku te za održavanje imortalnog stanja tumorskih stanica i jednostaničnih eukariota (Blackburn E. H. Nature 2000;408:53). Stoga je naglasak naših istraživanja stavljen upravo na strukturu i funkciju telomera, njihove interakcije sa mehanizmima kontrole staničnog ciklusa, istraživanja mehanizama njihovog održavanja u raznim sistemima imortalnih odnosno normalnih stanica, mogućih strukturnih promjena tijekom tranzicije u imortalno stanje, odnosno nastanka starenja. Da bi objasnili neke od ovih fenomena u prijašnjim radovima smo predložili dualni model naglog i postepenog skraćivanja telomera koji predviđa formiranje telomerne petlje i deleciju telomernih sekvenci kroz rekombinaciju, a kao rezultat nastanu ekstrakromosomalne cirkularne telomerne DNA (Rubelj et al. J. theor. Biol. 1999;197:425). Rezultati više laboratorija su potvrdili ispravnost ovog modela i to s aspekta građe telomera, njihove funkcije i citogenetike (Makarov et al. Cell 1997;88:657, Griffith et al. Cell 1999;97:503, Wang et al. Cell 2004;119:355). U ovom projektu ćemo nastaviti s istraživanjima nekoliko staničnih fenomena vezanih uz telomere. Jedan od najznačajnijih je naglo skraćivanje telomera kao uzroka iznenadnog staničnog starenja koje definira rast normalnih kultura (Smith et al. Science 1980;207:82); pokušati ćemo razjasniti pojedine interakcije proteina i DNA prilikom formiranja telomerne petlje (t-loop) (Griffith et al. Cell 1999;97:503); analizirati dinamiku skraćivanja, odnosno produžavanja telomera u raznim normalnim stanicama i imortalnim staničnim linijama bilo da imaju aktivnu telomerazu ili koriste ALT mehanizam (Alternative Lengthening of Telomeres) (Murnane et al. EMBO J. 1994;13:4953); napraviti komparativnu analizu dinamike skraćivanja pojedinih telomera u stanicama sisavaca različitih raspona života; odrediti točne raspone dužina telomera u normalnim i imortalnim stanicama pod različitim eksperimentalnim uvjetima kako bi se odredilo kod kojih dužina dolazi do konformacijskih promjena na telomerama, a o kojima ovisi interakcija s telomerazom i proteinima DNA popravka; istražiti međudjelovanja interakcije telomernog kompleksa i proteina kontrole staničnog ciklusa. |
|
|
|
|
|
|
|
