|
|
 |
|
|
|
|
|
|
| Detalji |
| Projekt: |
Uloga proupalnih citokina i prostaglandina u akutnom oštećenju jetre |
| Voditelj: |
Filip Čulo |
| Ustanova: |
Medicinski fakultet, Zagreb |
| Sažetak: |
Suprotno ranijem mišljenju, u novije vrijeme ima sve više dokaza da proupalni citokini (IL-1, IL-6, NO) i prostaglandini (PGE2) mogu djelovati zaštitno za stanice jetre izložene toksičnom djelovanju kemijskih sredstava kao što su acetaminofen (AAF) ili CCL4. No intracelularni mehanizam toga djelovanja nije jasan. Sigurno je da ovi agensi djeluju u kaskadi, u kojoj su uključeni i drugi stanični čimbenici (medijatori), u prvom redu transkripcijski čimbenici NF-kB i Stat 3 te signalni putovi u koje potiče cAMP. Ti čimbenici najvjerojatnije konačno aktiviraju gene čiji proizvodi potiču regeneraciju jetrenih stanica (npr., faktor rasta jetrenih stanica, HGF) ili sprječavaju njihovo odumiranje (anti-apoptotske čimbenici). Cilj ovih istraživanja jest da se istraže mehanizmi i okolnosti po kojima IL-1, IL-6 i PGE2 djeluju protektivno pri akutnom oštećenju jetre visokom dozom AAF u laboratorijskih životinja. Posebice se želi istražiti međusobni odnos NF-kB, Stat 3 i cAMP, t.j. da li ovi čimbenici djeluju sinkrono ili djeluju neovisno. Naša hipoteza, temeljena na preliminarnim istraživanjima, jest da navedeni protektivni proupalni citokini i prostaglandini dovode do porasta cAMP. Očekujemo da ćemo pokazati da je stimulacija sinteze cAMP-a konačni protektivni put, barem za IL-1 i PGE2, te da će stabilni analozi cAMP i inhibitori fosfodiesteraze IV umanjiti toksični učinak AAF. Za blokatore aktivacije NF-kB, učinak će ovisiti koja je podjedinica ovoga čimbenika aktivirana odnosno suprimirana. Blokada djelovanja Stat 3 mogla bi potisnuti protektivni učinak IL-6. Rezultati će se provjeriti na temelju preživljenja i razine serumskih aminotransferaza i/ili glutation-S- transferaza životinja intoksiciranih s visokom dozom AAF, kojima su uštrcani navedeni proupalni medijatori. Učinak proupalnih medijatora i signalnih molekula nastojat će se modulirati specifičnim agonistima ili antagonistima (uključujući i monoklonska protutijela), praćenjem njihova učinka u životinja kojima je uklonjen gen za pojedini signalni čimbenik i praćenjem fosforilacije signalnih molekula.Važnost ovih istraživanja je u tome što je otrovanje s visokom dozom AAF najčešći uzrok akutnog zatajenja jetre u zapadnom svijetu, a potencijalni rezultati se mogu primijeniti za razumijevanje patogeneze drugih jetrenih bolesti. Također, ova istraživanja mogu potaknuti razvoj novih lijekova koji bi se mogli primijeniti u liječenju oštećenja jetre. |
|
|
|
|
|
|
|
