|
|
 |
|
|
|
|
|
|
| Detalji |
| Projekt: |
Generiranje potencijalnih lijekova u uvjetima in silico |
| Voditelj: |
Daslav Hranueli |
| Ustanova: |
Prehrambeno-biotehnološki fakultet, Zagreb |
| Sažetak: |
Modularni poliketidi i neribosomalni peptidi su vrlo važne kemijske supstancije za humanu i veterinarsku medicinu, te poljoprivredu. Njihov biosintetski put započinje uzastopnom kondenzacijom jednostavnih građevnih jedinica i dovodi do izgradnje kemijskih struktura katalitičkim djelovanjem poliketid sintaza (PKS), tj. sintetaza neribosomalnih peptida (NRPS), sastavljenih od modula i domena. Svaki modul njihove biosintetske genske nakupine sadržava genetičku uputu za jedan stupanj tih višestupanjskih biosintetskih procesa. U posljednje je vrijeme u svijetu sve veće zanimanje za generiranje novih kemijskih supstancija i proizvodnju novih lijekova genetičkim reprogramiranjem takvih genskih nakupina u uvjetima in vitro postupcima tzv. kombinatorne biosinteze. Međutim, zbog tog reprogramiranja većina promjena provedenih u uvjetima in vitro dovodi do vrlo malih prinosa ili do potpunog izostanka sinteze kemijskog produkta. Ovaj se projekt temelji na zamisli da bi konstrukcija novih genskih nakupina procesom homologne rekombinacije bila uspješnija u uvjetima in vivo, jer bi taj tip rekombinacije pogodovao spajanju srodnih sekvencija i tako smanjio probleme što nastaju zbog spajanja sekvencija koje nisu prirodne. Da bi se pronašle genske nakupine s potencijalno novom genetikom (tj. s genima za koje u bazama podataka ne postoji homologija) i/ili kemijom [što sadržavaju acetiltransferazne domene (AT), tj. domene za adenilaciju (A), koje uzorkuju nepoznate građevne jedinice], anotirat će se PKS i NRPS, genske nakupine koje potječu iz projekata sekvenciranja cjelovitih mikrobnih genoma, genske nakupine u genomu amebe Dictyostelium discoideum, a i genske nakupine u metagenomima mikroorganizama što žive u tlu i/ili u simbiozi s morskim organizmima. Zbog toga je potrebno još iscrpnije anotirati već dobro opisane genske nakupine modularnih biosintetskih putova u uvjetima in silico. Opširnija će se anotacija dobro opisanih genskih nakupina postići razlikovanjem aktivnih od neaktivnih domena, preciznim prepoznavanjem domena koje dovode početne i produžne građevne jedinice, te preciznim prepoznavanjem domena što određuju kiralnost postranih skupina (npr. epimerazna aktivnost). Osim toga, za modeliranje procesa homologne rekombinacije u uvjetima in vivo trebat će se krenuti u potragu za potencijalnim sekvencijama "chi", koje stimuliraju homolognu rekombinaciju, u genomima što sadržavaju PKS i NRPS genske nakupine. |
|
|
|
|
|
|
|
