|
|
 |
|
|
|
|
|
|
| Detalji |
| Projekt: |
Uloga PI3K/Akt i MAPK u regulaciji kemorezistencije leukemijskih stanica |
| Voditelj: |
Drago Batinić |
| Ustanova: |
Klinički bolnički centar Zagreb |
| Sažetak: |
Ključne spoznaje. Jedan od glavnih čimbenika koji određuje učinkovitost terapije raka, a time i prognozu bolesti, jest otpornost malignih stanica na kemoterapiju. Ona se povezuje s pojačanim izražajem prijenosnika lijekova, posebice P-glikoproteina (P-gp) kodiranog genom MDR1, kao i s aktivacijom signalnih puteva koji reguliraju metabolizam, stanični ciklus, apoptozu i proliferaciju stanica. Među njima se izdvajaju putevi fosfatdil-inozitol 3 kinaze/protein-kinaze B/Akt (PI3K/Akt) i mitogenom aktiviranih kinaza (MAPK), čija je konstitutivna aktivacija pokazana u dijela bolesnika s akutnom mijeloidnom leukemijom (AML). Međutim, malo se zna o povezanosti izražaja i aktivnosti P-gp/MDR1 s anti-apoptotskim signalnim putevima u primarnim AML u ljudi. Hipoteza i ciljevi. Glavna hipoteza rada jest da konstitutivna aktivacija MAPK i PI3K/Akt regulira aktivnost P-gp/MDR1 u primarnim blastima AML. Druga hipoteza rada jest da P-gp/MDR1 i signalni putevi MAPK i PI3K/Akt nisu jednako aktivni u subpopulacijama AML istog bolesnika. To će se detaljnije istražiti na populaciji leukemijskih matičnih stanica za koje se drži da su otporne na kemoterapiju. Konačno, cilj rada jest utvrditi povezanost izražaja navedenih aktiviranih signalnih puteva i čimbenika kemorezistencije P-gp/MDR1 s prognozom bolesnika s AML. Očekivani rezultati. Ukoliko PI3K/Akt ili MAPK reguliraju izražaj i aktivnost P-gp/MDR1, za očekivati je da inhibicija tih signalnih puteva modulira osjetljivost blasta na kemotrapeutike in vitro. U tom slučaju taj bi nalaz korelirao s inicijalnim i ukupnim odgovorom bolesnika na kemoterapiju, odnosno bio bi važan za dodatnu prognostičku stratifikaciju bolesnika s AML. Način provjere rezultata. Aktivirane signalne molekule i P-gp/MDR1 (uključujući aktivnost P-gp) u svježim i uzgojenim blastima AML bit će analizirani protočnom citometrijom (PC) i Western blotom (WB). Učinak inhibicije signalnih puteva na aktivnost P-gp i apoptozu bit će testiran pomoću PC, a učinak na proliferaciju blasta i kemosenzitivnost na lijekove pomoću testa MTS. Rezultati će biti korelirani s laboratorijskim i kliničkim podacima bolesnika, uključujući odgovor na liječenje. Važnost predloženog istraživanja. Rezultati istraživanja mogli bi biti važni za definiciju prognostičkih kategorija, a time i prilagodbu individualne terapije bolesnika s AML pri dijagnozi. Drugo, rad je temelj za potencijalnu primjenu „pametnih“ lijekova u bolesnika s definiranim molekularnim profilom signalnih puteva. |
|
|
|
|
|
|
|
