|
|
 |
|
|
|
|
|
|
| Detalji |
| Projekt: |
Dizajn i sinteza bisamidina sa protutumorskim djelovanjem |
| Voditelj: |
Miroslav Bajić |
| Ustanova: |
Veterinarski fakultet, Zagreb |
| Sažetak: |
Dešifriranje ljudskog genoma dovelo je i do novog revolucionarnog pristupa razvoju lijekova. Identifikacija gena koji sudjeluju u razvoju pojedinih bolesti, kao što su onkogeni i protoonkogeni tumora, potiče razvoj lijekova koji mogu kontrolirati te gene. Osobita pažnja usmjerena je na dizajn i pripravu malih molekula koje mogu penetrirati u stanicu i selektivno se vezati na specifičnu sekvencu DNA.
Cilj ovog projekta je dizajn i sinteza novih aromatskih diamidina srodnih s protuparazitskim lijekom furamidinom (2,5-bis(4-amidinofenil)furan). Uz izražena antimikrobna svojstva [1–5] određeni derivati difenilfurana značajno su usporili rast i razmnažanje stanica različitih vrsta tumora, uključujući i tumore rezistentne na cisplatinat [6–9]. Ovi spojevi vežu se u mali utor DNA selektivno u sekvence s više AT parova u nizu [10–14]. Nedavno je metodom fluorescentne mikroskopije nađeno da se derivati diamidina akumuliraju brzo i u velikim koncentracijama u jezgrama različitih stanica raka [15]. Nađeno je također da je biološka aktivnost furamidina i njegovih derivata posljedica vezanja na DNA što uzrokuje inhibiciju DNA-enzima (topoizomeraze, polimeraze, nukleaze) ili možda izravnu inhibiciju transkripcije [6,16–20]. Jedan od spojeva iz te serije (fenil-furan-benzimidazol diamidin) nedavno je identificiran kao prvi nekondenzirani aromatski dikation koji tvori "stacked" dimer u malom utoru DNA u miješanoj sekvenci koja sadrži i AT i GC parove [21,22]. Ovaj je spoj poslužio kao predložak za dizajn novih malih molekula koje služe kao regulatori gena.
Baza za predloženi projekt su istraživanja u kojima je sudjelovao glavni istraživač (M. Bajić) [15,21,23–29]. U ovom projektu planira se sinteza nove klase aromatskih diamidina čiji se središnji dio, 3,4-etilendioksitiofen, sastoji od dva povezana prstena. Heteroatomi u prstenu služe kao elektron-donori i povećavaju sposobnost stvaranja vodikovih veza. Očekujemo da će se tako povećati afinitet i selektivnost novih molekula prema specifičnim DNA sekvencama. Pratit ćemo utjecaj strukturnih promjena u molekulama: a) mijenjanje dužine molekule, b) zamjena cikličkog dietera s manjim ili većim skupinama te c) zamjena donora H-veza (N-H grupa) u benzimidazolima sa akceptorima H-veza (O-atom) u benzoksazolima na afinitet i selektivnost ovih derivata prema DNA/RNA kao i na njihovu biološku aktivnost. |
|
|
|
|
|
|
|
