|
|
 |
|
|
|
|
|
|
| Detalji |
| Projekt: |
Uloga mreže proteina p53/p73 u sarkomima mekih tkiva čovjeka |
| Voditelj: |
Neda Slade |
| Ustanova: |
Institut "Ruđer Bošković", Zagreb |
| Sažetak: |
Sarkom mekih tkiva obuhvaća mnoštvo zloćudnih tumora vezivnog tkiva. Većina ovih tumora je izrazito invazivna i slabo reagira na kemoterapiju i zračenje. Mehanizam tumorigeneze sarkoma mekih tkiva još uvijek je nejasan i stoga njihovo istraživanje predstavlja izazov. Nakon nedavnog otkrića gena p63 i p73, pripadnika obitelji p53, postalo je jasno da su sva tri gena uključena u signalni put p53. Pokazano je da p73 aktivira mnoge gene koje aktivira i p53, može zaustaviti stanični ciklus, inducirati apoptozu, te se aktivira nakon oštećenja DNA. Za razliku od p53, prekomjerno je eksprimiran u različitim tumorima, rijetko mutiran, a u p73 knock out mišu nema pojave spontanih tumora, pa je njegova uloga tumor supresora proturječna. Skraćeni oblici proteina na N- kraju (deltaN p73) mogu djelovati kao potencijalni transdominantni inhibitori TAp73 (transaktivacijske forme) i divljeg tipa p53. Stoga bi određivanje ekspresije svih 5 do danas poznatih N-terminalnih tipova p73 koristeći metodu kvantitativnog real time PCR, moglo biti presudno u rasvjetljavanju biološke uloge ovog gena i njegovih antagonističkih izoformi u sarkomima mekih tkiva čovjeka.
S druge strane, mutirani proteini p53, koji su većinom izgubili tumor supresorsku aktivnost te stekli onkogeni potencijal, inhibiraju TAp73. Mehanizam transdominantne inhibicije može se objasniti kroz fizičke interakcije između onkogenih i antionkogenih formi. Nedavno je utvrđeno da i p53 također sadrži još jedan promotor te da dolazi do alternativnog izrezivanja i sinteze višestrukih izoformi. Interakcija između izoformi p53 i p73 vjerojatno ima značajnu ulogu u karcinogenezi. Stoga je nužno istražiti ekspresiju izoformi p53, posebice N-terminalno izmijenjenih oblika (deltaN p53), u primarnim tumorima, te mogu li potencijalno djelovati kao transdominantni inhibitori proteina TAp73. Interakcija među proteinima obitelji p53 važna je i u modulaciji citotoksičnosti te ishodu kemoterapije.
Utvrđivanje različitih proteinskih kompleksa između proteina p73 i mutiranih p53 ili izoformi deltaN p53 u primarnim tumorima, dominantno negativnog učinka mutiranih p53 i izoformi deltaN p53, mogućeg stabilizacijskog učinka na TAp73, te utvrđivanje otpornosti na kemoterapiju i s obzirom na status p53/p73, pridonijelo bi rasvjetljavanju složenih interakcija između ovih proteina te na kraju dovelo do razvoja novih tretmana u liječenju raka. |
|
|
|
|
|
|
|
