|
|
 |
|
|
|
|
|
|
| Detalji |
| Projekt: |
Molekularni mehanizmi citomegalovirusnog izmicanja imunološkom nadzoru |
| Voditelj: |
Stipan Jonjić |
| Ustanova: |
Medicinski fakultet, Rijeka |
| Sažetak: |
Citomegalovirusi (CMV) posjeduju brojne gene čiji produkti kompromitiraju imunološki odgovor domaćina. Humani CMV (HCMV) i mišji CMV (MCMV) određuju proteine koji negativno reguliraju stanične ligande za receptore na NK-stanicama i na taj način smanjuju efikasnost ovog bitnog mehanizma urođene imunosti pri ranom nadzoru infekcije. Nedavno smo opisali tri gena MCMV-a čiji produkti kompromitiraju funkciju NK-stanica kočeći izražavanje staničnih liganada za aktivacijski NK-stanični receptor NKG2D. Imajući u vidu ulogu aktivacije NK-stanica pomoću NKG2D-receptora ne samo za rani nadzor virusnih infekcija pomoću NK-stanica već i za funkciju NKT te CD8+ limfocita T, jasno je da je poznavanje molekularnih mehanizama koji omogućuju negativnu regulaciju NKG2D-liganada od temeljnog značenja.
U ovom je projektu predloženo istraživanje molekularnih mehanizama koje koristi virus u regulaciji NKG2D-liganada. Mišji ligandi za NKG2D-receptor su MULT-1, RAE-1 i H60, a reguliraju ih MCMV proteini m145, m152 i m155. Istraživanje uključuje i nekoliko drugih virusnih proteina, članova obitelji m145 proteina, za koje se smatra da su uključeni u imunoregulaciju. Predmet istraživanja bit će još jedan imunoregulacijski protein nedavno karakteriziran u našem laboratoriju, MCMV protein m138 koji je od ranije poznat kao virusni receptor za Fc fragment IgG-a. I ovaj protein uključen je u regulaciju ekspresije NKG2D-liganada što upućuje na snažan evolucijski probir za nastanak imunoregulacijskih funkcija virusa. Glavnina istraživanja usmjerena je na određivanje mjesta i načina djelovanja pojedinih virusnih proteina na funkciju NKG2D-liganada, počevši od biosinteze preko sazrijevanja pa do membranske stabilnosti. Istraživat će se i mogući mehanizmi razgradnje staničnih liganada u lizosomima i proteosomima te njihovo nakupljanje u unutarstaničnim odjeljcima. Važnu ulogu u ovim istraživanjima imaju fluorescentne tehnike i konfokalna mikroskopija te imunoprecipitacijske tehnike. Za potrebe projekta bit će konstruirano nekoliko novih rekombinantnih virusa za in vitro i in vivo istraživanja.
Imajući na umu da su CMV specifični za vrstu, ova su istraživanja bitna i za razumijevanje imunosubverzivnih mehanizama koje posreduju slični geni HCMV-a. Poznavanje molekularnih mehanizama koje virusi koriste da bi osujetili NK-stanice i druge protuvirusne mehanizme može biti od interesa za dizajniranje lijekova za borbu protiv virusa i tumora i za sprečavanje neželjenog imunološkog odgovor. |
|
|
|
|
|
|
|
