|
|
 |
|
|
|
|
|
|
| Detalji |
| Projekt: |
Morfogenetska svojstva stresnih proteina gp96 i metalotioneina |
| Voditelj: |
Biserka Radošević-Stašić |
| Ustanova: |
Medicinski fakultet, Rijeka |
| Sažetak: |
Ključne polazne spoznaje: Tijekom narušavanja tkivnog integriteta, kao reakcija na promjene u oksidacijsko-redukcijskim procesima, u odnosima lipida i glikolipida, u koncentraciji kalcija i post-translacijskoj modifikaciji proteina ili samo zbog veće potrebe za sekretornim proteinima u endoplazmatskom retikulumu (ER) aktivira se koordinirani adaptivni program nazvan «endoplazmatski stresni odgovor». Usmjeren je na korekciju proteina s nepravilno uvijenim polipeptidnim lancima, na aktivaciju degradacije proteina, te na proteinske translacije, kojima se modificira transport polipeptida u ER. Time se ili obnovi ER homeostaza, ili se zbog produženog stresa induciraju procesi apoptoze. Mehanizam uključuje djelovanje stresnog glikoproteina-gp96, koji ima i vrlo snažna adjuvanta i imunoterapijska svojstva, jer može potaknuti antigen-specifičnu imunost prema tumorima i nekim bakterijama i inducirati stvaranje HSP-reaktivnih klonova s regulacijskih fenotipom (NKT i CD4+CD25+ stanice).
Ciljevi i hipoteza: Svako oštećenje i remodeliranje tkiva moglo bi pokrenuti slične mehanizme. Stoga se planira: a) ispitivanje uloge gp96 u procesima normalnog rasta, izazvanog parcijalnom hepatektomijom, te u patološkim stanjima (kolestatska žutica, stres, starenje i neoplastičke lezije), b) utvrđivanje međuodnosa između gp96 i metalotioneina (MT), stresnih proteina koji vežu i otpuštaju metale, c) odnosa između gp96 i bakterijskog produkta peptidoglikan-monomera (PGM), d) dokazivanje prisustva autoreaktivnih i regulacijskih klonova stanica sa morfogenetskim funkcijama, e) karakteriziranje aktiviranih procesa u timusu i jetri i f) utvrđivanje uloge neuroendokrinog sustava u tim procesima.
Očekivani rezultati: Na mjestima tkivnih oštećenja očekujemo porast proteinske i mRNA ekspresije gp96 i MT, akumulaciju Zn2+ i drugih metala, promjene u ekspresiji CD91, CD1d, znakove maturacije dendritičkih stanica, pojavu autoreaktivnih, citokoksičnih klonova NKT, specifičnih na kompleks gp96 i vlastitog peptida, pojavu regulacijskih stanica odgovornih za ponovno uspostavljanje tolerancije, promjene gena i transkripcijskih faktora vezanih uz stanični ciklus i apoptozu, porast ekspresije TLR2 i gp96 nakon davanja PGM-Zn, te dokaze o djelovanju hormona i neurotransmitera na ove promjene.
Važnost predloženog istraživanja. Budući da bi klonovi inducirani gp96 i vlastitim tkivnim antigenom mogli djelovati protektivno na izvorno tkivo ova istraživanja mogla bi imati i kliničku primjenljivost. |
|
|
|
|
|
|
|
