|
|
 |
|
|
|
|
|
|
| Detalji |
| Projekt: |
Fosforilacija tau proteina u razvitku i Alzheimerovoj bolesti |
| Voditelj: |
Goran Šimić |
| Ustanova: |
Medicinski fakultet, Zagreb |
| Sažetak: |
Ovaj je prijedlog nastavak projekata „Sintetaza dušičnog monoksida, proteini neurofilamenata i tau proteini kao markeri vulnerabilnosti neurona hipokampusa u Alzheimerovoj bolesti (AD)“ (1997-2001) i „Reaktivacija fetalne plastičnosti u AD“ (2002-2006). Prekomjerna fosforilacija tau proteina i njihova ugradnja u neurofibrilarne snopiće glavna su obilježja patogeneze AD. Različiti fosfo-epitopi tau proteina mogu se s visokom osjetljivošću detektirati u cerebrospinalnoj tekućini (CSF), te predstavljaju potencijalno najbolji biološki marker AD. Za vrijeme normalnog starenja su neurofibrilarne promjene ograničene većinom na neurone sloja II entorinalnog korteksa, dok se u AD šire u hipokampalnu formaciju i neokorteks. Naša je hipoteza da za stadije specifični obrasci fosforilacije tau proteina i neurofibrilarne degeneracije pozitivno koreliraju s poremećajima glutamatergičke transmisije, slikovnog prikaza mozga dobivenog magnetskom rezonancijom (MRI) i kognitivnim znakovima demencije u osoba s AD. U okviru ove hipoteze, specifični su ciljevi: 1) ispitati slijed patoloških fosforilacija tau proteina u entorinalnom, hipokampalnom i temporalnom korteksu normalnih starijih i osoba s AD pomoću imunocitokemijske, konfokalne imunofluorescentne i elektronsko-mikroskopske analize fosfo-tau epitopa 181, 199, 202/205, 231, 396/404 i 422, 2) ustanoviti nepristranim stereološkim procjenama na susjednim rezovima broj neurona, neurofibrilarnih snopića, sinaptobrevin-pozitivnih presinaptičkih terminala, spinofilin-pozitivnih dendritičkih trnova, podjedinica glutamatergičkih receptora NR1, 2A, 2B i GluR2/R3 glutamatergičkih receptora, 3) odrediti, usporedbom s fetalnim obrascem, u kojoj mjeri obrazac fosforilacije tau proteina u AD može biti posredovan reaktivacijom fetalnih kinaza, 4) testirati predmnijevano zaštitno djelovanje fetalnog tau izo-oblika koji ima 3 domene za vezanje s mikrotubulima (3R) na polimerizaciju tau proteina u staničnim linijama SHSY i N2a i najvažnije, 5) odrediti kako se abnormalnosti navedenih fosfo-tau epitopa, omjera 3R/4R tau izo-oblika i ukupne količine tau proteina u CSF, određene pomoću ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) postupka, Westernske razložbe i masene spektrometrije, odnose naspram promjena glutamatergičke transmisije, atrofije entorinalnog korteksa i hipokampusa određene s MRI i neuropsiholoških deficita. Očekivani će rezultati dati nova znanja relevantna za praćenje progresije neurofibrilarne degeneracije i rano otkrivanje AD. |
|
|
|
|
|
|
|
